活性酸素センサー分子とそのシグナル伝達機構
研究概要：
活性酸素は酸素を起源として刺激応答性に細胞内で産生され、生理的な応答を引き起こすシグナルメッセンジャーとして機能することが明らかとなってきた。このとき、活性酸素は特定の蛋白質分子を可逆的に酸化してその機能を改変することで、シグナル伝達機能を発揮している。本研究では、この活性酸素の直接の標的となる「活性酸素センサー分子」に着目して解析を進め、細胞の活性酸素応答を分子レベルで明らかにすることを目的とする。研究代表者（三木）の研究室では、ヌクレオレドキシンやCRMP2などが活性酸素で可逆的に酸化され、それぞれWntシグナル伝達や神経軸索ガイダンスを制御することを報告してきた。また最近は、新規の活性酸素センサー分子として、転移性大腸がん等で高発現しているPRLを見つけ、それが酸化還元状態依存性にMg2+排出蛋白質MagExの機能を制御することを明らかにしている。一方、研究分担者（関根）の研究室では、活性酸素応答性の細胞死に中心的な役割を果たすリン酸化酵素ASK1の新規制御因子としてKLHDC10を見つけ、それがASK1の負の制御因子PP5と活性酸素依存性に結合することを明らかにしている。本研究では、これらPRLやKLHDC10-PP5などの新規活性酸素センサー分子の蛋白質酸化に始まる分子応答機序や、その下流で起こるMg2+輸送や細胞死などの生理応答に関して、分子・細胞レベルからマウスを用いた個体レベルまで、重層的な解析を進める。また、本新学術領域内の研究者と研究分野を超えた連携体制を組むことで、活性酸素の産生メカニズム解析やそのイメージング解析等を行う。本研究の推進により、細胞が酸素リモデリングにより産生される活性酸素に応答する最初の段階から、最終的な応答に至るプロセスを究明する。
活性酸素は酸素を起源として刺激応答性に細胞内で産生され、生理的な応答を引き起こすシグナルメッセンジャーとして機能することが明らかとなってきた。このとき、活性酸素は特定の蛋白質分子を可逆的に酸化してその機能を改変することで、シグナル伝達機能を発揮している。本研究では、この活性酸素の直接の標的となる「活性酸素センサー分子」に着目して解析を進め、細胞の活性酸素応答を分子レベルで明らかにすることを目的とする。研究代表者（三木）の研究室では、ヌクレオレドキシンやCRMP2などが活性酸素で可逆的に酸化され、それぞれWntシグナル伝達や神経軸索ガイダンスを制御することを報告してきた。また最近は、新規の活性酸素センサー分子として、転移性大腸がん等で高発現しているPRLを見つけ、それが酸化還元状態依存性にMg2+排出蛋白質MagExの機能を制御することを明らかにしている。一方、研究分担者（関根）の研究室では、活性酸素応答性の細胞死に中心的な役割を果たすリン酸化酵素ASK1の新規制御因子としてKLHDC10を見つけ、それがASK1の負の制御因子PP5と活性酸素依存性に結合することを明らかにしている。本研究では、これらPRLやKLHDC10-PP5などの新規活性酸素センサー分子の蛋白質酸化に始まる分子応答機序や、その下流で起こるMg2+輸送や細胞死などの生理応答に関して、分子・細胞レベルからマウスを用いた個体レベルまで、重層的な解析を進める。また、本新学術領域内の研究者と研究分野を超えた連携体制を組むことで、活性酸素の産生メカニズム解析やそのイメージング解析等を行う。本研究の推進により、細胞が酸素リモデリングにより産生される活性酸素に応答する最初の段階から、最終的な応答に至るプロセスを究明する。
名 前： 服部 一輝
所 属： 東京大学大学院薬学系研究科細胞情報学教室
連絡先： kzkhattori@mol.f.u-tokyo.ac.jp
〒113-0033
東京都文京区本郷 7-3-1
電話番号： 03-5841-4858
研究室HP： http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~toxicol/
略 歴：
2008年 東京大学薬学部卒業
2013年 東京大学大学院薬学系研究科修了（薬学博士）
2013年 東京大学大学院薬学系研究科細胞情報学教室特任研究員
2014年 東京大学大学院薬学系研究科細胞情報学教室特任助教
2016年 東京大学大学院薬学系研究科細胞情報学教室助教
研究概要：
本研究では、活性酸素によって誘導される脱リン酸化酵素 PP5 と Cullin2 ユビキチンリガーゼ複合体の基質認識タンパク質 KLHDC10 の結合を起点とし、これらの分子が関与するストレス応答の解析を行う。KLHDC10 に関しては、ノックアウトマウスの表現型解析もあわせて行い、活性酸素によって惹起されるシグナル伝達の生物学的重要性を明らかにする。
所 属： 東京大学大学院薬学系研究科細胞情報学教室
連絡先： kzkhattori@mol.f.u-tokyo.ac.jp
〒113-0033
東京都文京区本郷 7-3-1
電話番号： 03-5841-4858
研究室HP： http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~toxicol/
略 歴：
2008年 東京大学薬学部卒業
2013年 東京大学大学院薬学系研究科修了（薬学博士）
2013年 東京大学大学院薬学系研究科細胞情報学教室特任研究員
2014年 東京大学大学院薬学系研究科細胞情報学教室特任助教
2016年 東京大学大学院薬学系研究科細胞情報学教室助教
研究概要：
本研究では、活性酸素によって誘導される脱リン酸化酵素 PP5 と Cullin2 ユビキチンリガーゼ複合体の基質認識タンパク質 KLHDC10 の結合を起点とし、これらの分子が関与するストレス応答の解析を行う。KLHDC10 に関しては、ノックアウトマウスの表現型解析もあわせて行い、活性酸素によって惹起されるシグナル伝達の生物学的重要性を明らかにする。